על אוכלוסייתה המעורבת של העיר אנו למדים מכתובת הכוהנים מהמאה ב' לפנה"ס שנמצאה בתל בית-שאן המזכירה את כוהן פולחן המלך היראקלידס בן סיראפיון שמוצאו מצרי ולצדו אביבליוס בן אפיקראטס שמוצאו יווני. מן הכתובת אנו למדים גם על פולחן זאוס, פולחנה הרשמי של השושלת הסלבקית, והאלים המושיעים שנהג בעיר. לצדו נהג פולחנו של דיוניסוס, פטרונה של העיר, המכונה ה"מייסד" בכתובת מן התקופה הרומית שנמצאה בחפירות העיר. זאוס האב ודיוניסוס הבן נקשרו יחד עם טיכה/ניסה האומנת, כעדות מטבעות העיר, במיתוס ייסודה של ניסה-סקיתופוליס, כפי שהוא מובא בידי חוקר הטבע הרומי פליניוס (היסטוריה של הטבע ה, 74). מכתובת חפציבה אנו למדים כי עם ייסודה בתקופה ההלניסטית זכתה העיר לתחום שגבולותיו חברו קרוב לודאי לתחומן של הערים ההלניסטיות האחרות באזור.

העיר נזכרת בתיאור מסעו של יהודה המכבי להצלת יהודי הגלעד (חש"א יב כט-לא) ושנית בקשר למאורעות שנת 143/2 לפנה"ס כאשר העימות בין טריפון ליונתן החשמונאי מתרחש בתחומה (חש"א יב מ-מא; קדמוניות היהודים יג 188). בשלהי המאה הב' לפנה"ס מסגיר אפיקראטס את העיר בידי החשמונאים תמורת בצע כסף (קדמוניות היהודים יג 280; מלחמת היהודים א 66) ואת שרפת העיר וחורבנה  יש אם כן לייחס לכיבוש החשמונאי. בית-שאן מצטרפת בכך לערים הלניסטיות אחרות כנאפוליס ומרשה בהן ניכרים אותות החורבן בעקבות מסעות הכיבוש של יוחנן הורקנוס. אין בידנו ידיעות על קורות העיר לאחר הכיבוש החשמונאי אך מתוצאות החפירות עולה כי העיר לא נושבה בפרק זמן זה ונותרה בחורבנה עד לכיבוש הארץ על ידי המצביא הרומי פומפיוס בשנת 64/3 לפנה"ס. מהלך שבעקבותיו שוחררו הערים ההלניות, הוחזרו לתושביהן, נבנו ואפשר אף נוסדו מחדש וצורפו לפרובינקיה סוריה שזה עתה נוסדה (מלחמת היהודים א 157-155; קדמוניות היהודים יד 76-74). ניסה סקיתופוליס כרבות מאחיותיה באזור החלה את מנינה הרומי מכיבוש פומפיוס.