שינוי פניה של העיר מגיע לשיאו בראשית המאה ו' לספירה, בימי אנאסטאסיוס (518-491) ויוסטין הראשון (527-518), פרק זמן ממנו נמצאו עיקר כתובות הבנייה בעיר המעידות כי בירת הפרובינקיה מגיעה בשעה זו לשיא עוצמתה המנהלתית-כלכלית. מפעלי הבנייה המחדשים את פני העיר בפרק זמן זה ניכרים היטב ברחבי מרכזה הציבורי של ניסה-סקיתופוליס והם נושאים ברובם אפיונים מונומנטליים מרשימים.

לאורך חלקו המרכזי של הסטיו המערבי של רחוב פלאדיוס נבנתה בשנת 507 לספירה הסיגמה על ידי מושל הפרובינקיה פלסטינה השניה, תאוסביוס בן תאוסביוס שהיה יליד העיר אמיסוס במחוז הלנפונטוס, ובסיועו של סילונוס בן מארינוס הפרוטוס. הסיגמה הנה מרכז מסחרי מפואר הכולל טברנות וחנויות שנבנו במתאר אכסדרה קשתית המלווה בסטיו ובחזיתה רחבה חצי עגולה. בחדרי האכסדרה נמצאו פסיפסים מפוארים הכוללים גם מדליון הנושא את דמותה של טיכה וכתובות רבות. במרכז ובאגפי האכסדרה נבנו אפסיסים מפוארים והמערך מלווה בחזיתו בפיאצה מרוצפת שגרם מדרגות רחב מוביל אליה מסטיו הרחוב. רחוב פלאדיוס מרענן את פניו והסטווים שלאורכו רוצפו מחדש בלוחות שיש המעטרים גם את חזית החנויות. מעט מאוחר יותר נבנתה בידי מושל הפרובינקיה פלביוס תאודורוס בסיליקה באגף המערבי של הטרמה המערבית. האולם הנרחב המלווה בחדרי הסבה בצדו המערבי וסטיו עמודים במזרחו רוצף מחדש ובצדו הצפוני נבנה אפסיס שקירותיו עוטרו בפסיפס קיר צבעוני. בסיליקות ציבוריות מטיפוס זה שבחלקן אף נהג פולחן הקיסר הנן מרכיב ידוע בטרמות גדולות ושילובן במכלולים אלה מעיד על התעצמות תפקודן הפולחני והחברתי של הטרמות בחיי העיר בפרק הזמן הנדון.

הטרמות כמו גם מבנים אחרים בעיר כתיאטרון, אודאון ורחובות העמודים עוטרו עוד במהלך המאה הב' לספירה בפסלים העשויים שיש. על אף שהעיר הופכת בהדרגה להיות נוצרית ניצבו אלה במבניה ורחובותיה עד לראשית המאה השישית לספירה, שעה שהוסרו ונקברו בשטחה. באודאון נמצא פסלו של הרמס בעוד בתיאטרון נמצא פסל נוסף של אותו האל ולצדו פסלי טיכה ואפרודיטה. בטרמה המזרחית ניצבו בנישות מיוחדות שהותקנו באולמות הפריגידריום פסלי אלים הכוללים בין השאר שני פסלי אפרודיטה המלווה בארוס הרוכב על דולפין, אפולו, לדה והברבור, הרקלס, אפולו, אתנה, זאוס המלווה בנשר ולצדם אזרח עוטה טוגה וסוס. רוב הפסלים הוטמנו ללא הראשים שאפשר שנקברו בנפרד. בסיגמה נמצא פסיפס המתאר את טיכה ומקצת מכתובות התקופה משתמשים בציטוטים ומובאות שמקורם בספרות הקלאסית. התיאטרון, האודאון והאמפיתיאטרון ולצדם הטרמות הכוללות עתה בסיליקות ממשיכים אף הם לשמש את אזרחי העיר. כל אלה מעידים ללא ספק על שורשיה העמוקים של התרבות ההלנית הרווחת ועדיין נוהגת בחיי העיר ללא סתירה של ממש עם השינוי המתרחש בדתה.

האגורה חודשה אף היא וסטוויה רוצפו מחדש. בסטיו המערבי נמצאה ברצפת הפסיפס סצינה הכוללת חיות כאריה וזברה. סטיו חדש נבנה בדרומה של האגורה והוא מנתק אותה מהתיאטרון. בחזית התיאטרון נבנה סטיו מפואר (porticus post scaenam) ומצפון וצפון-מזרח לו נבנו שתי רחבות מרוצפות המשולבות זו בזו, שגרם מדרגות רחב הוביל מהראשונה לחזית התיאטרון. לצד השנייה נבנה נימפיאון וגרם מדרגות הנמשך ממנה לצדו המזרחי של התיאטרון הוביל עתה לכניסותיו. בצדה הצפוני של הרחבה נבנה גרם מדרגות נוסף היורד אל הלטרינה של הטרמה המזרחית.